可完全治愈实体瘤的靶向缓释药物

窦剑

-/生物与新医药

主要创新点如下:(1)中间体、前药CPJ和缓释药物制剂CPJ/DOX制备过程和纯化工艺简单高效,结构可控稳定。(2)CPJ中包含高浓度的四价铂(64.4%),其电位被调控到可以延长药物半衰期的合适值,使其可以长时间稳定地存在于血液中。(3)CPJ/DOX尺寸适合,可通过EPR效应被动富集在肿瘤组织;CPJ具有pH超灵敏性,在肿瘤组织的微酸环境下(pH6.5-7.2),主链上部分原酸酯键断裂,纳米药物轻微溶胀,粒径增大,进一步提高纳米药物在肿瘤组织中的富集和滞留能力。(4)CPJ/DOX被癌细胞摄取之后,在胞内谷胱甘肽等还原物质及低pH作用下,原酸酯键快速断裂,同时四价铂轴向配体迅速脱落,使得CPJ聚合物主链解聚,实现在癌细胞内特异性的快速释放药物并杀死癌细胞。(5)在胞内还原及低pH作用下聚合物主链断裂,实现了阿霉素(DOX)在癌细胞内的可控释放;阿霉素是拓扑异构酶II抑制剂,通过插入双链DNA并限制拓扑异构酶的活性,限制DNA重构;将阿霉素与顺铂联用,可以有效抑制顺铂破坏后的DNA的自我修复,起到一加一大于二的协同治疗效果。(6)CPJ/DOX具有广谱抗癌活性,预期可适用于肝癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种实体瘤的治疗,有望实现超高肿瘤完全治愈率(>90%)及生物体存活率。

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